高分子面部填充剂的临床应用进展
栏目:聚丙烯材料 发布时间:2018-10-30 19:44
姜中雨 , 冯祥汝 , 丁建勋 ,庄秀丽,长春圣博玛生物材料有限公司,中国科学院长春应用化学研究所中科院生态环境高分子材料 面部填充剂主要用于面部软组织缺陷、皮肤静态皱纹及 组织...

  姜中雨 , 冯祥汝 , 丁建勋 ,庄秀丽,长春圣博玛生物材料有限公司,中国科学院长春应用化学研究所中科院生态环境高分子材料

  面部填充剂主要用于面部软组织缺陷、皮肤静态皱纹及 组织轮廓的改善。1981 年,胶原蛋白作为皮肤填充剂被美国 食品药品监督管理局(FDA)正式批准用于整形美容领域,透 明质酸则在 21 世纪早期即被引入。而后,越来越多的高分子 填充剂被广泛地研究并应用到临床中。这些填充剂的使用 有助于在临床上矫正或增加软组织的功能[1]。理想的面部填 充剂需要具有良好的生物相容性、安全性及卓越的美容效 果[2-5]。临床中根据不同种类高分子填充剂的特点而选择使用, 才能达到理想的美容效果。 高分子面部填充剂分为可吸收和不可吸收两类。可吸收 填充剂包括胶原蛋白、透明质酸和左旋聚乳酸等;不可吸收 填充剂包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酰胺和硅胶等。常见 的几种高分子面部填充剂的结构式如图 1 所示。现就不同种 类高分子填充剂的特点和临床应用进展作一综述。

  1.1 胶原 胶原是细胞外最重要的纤维蛋白,是构成细胞外 基质的骨架。胶原主要含 α- 氨基酸、脯氨酸、 丙氨酸、强脯氨 酸等氨基酸,且分子量分布很宽。胶原由 3 条不同的 α 多肽链组成, 其结构的改变与皮肤的衰老密切相关[6]。胶原类填充 剂主要通过从生物体中提取胶原并进行纯化、灭菌等工艺而 制备。自 20 世纪 70 年代,人们已开始研究可注射的牛胶原, 并于 1981 年通过了 FDA 认证用于软组织填充[2]。胶原作为 替代性填充剂,可通过注入或填充方式来恢复软组织的体积 和弹性,以达到美容效果。胶原具有较高的安全性与可降解 能力,可被用于恢复唇缘、修复面部皱纹和其他软组织轮廓 缺失等治疗。中国批准的胶原蛋白类产品包括 Artecoll(爱贝 芙)、 双美 I 号、 双美 I 号 - Plus 和肤美达。胶原最初来源于牛 和猪,与人类胶原具有交叉抗原性,因而注射前需要进行过 敏测试。胶原可能引起的不良反应包括注射点的红肿、硬化、 瘙痒和疼痛。由于胶原降解较快,填充效果维持时间短暂, 近 年来,已逐渐被新的产品如透明质酸和其他合成类材料等取 代。迄今为止,一系列的胶原类产品,如 Zyderm、Evolence、 Cosmoplast 等在美国已禁止使用。

  1.2 透明质酸 透明质酸是一种广泛存在于人体皮肤内的 酸性黏多糖,是在人体细胞基质中发现的天然分子,具有维 持皮肤组织稳定以及保持皮肤弹性的功能[7-9]。透明质酸构成 了包括胶原蛋白、弹性蛋白以及其他组分在内的结缔组织中 流体基质的主要部分。透明质酸具有亲水性,能够吸收并结 合大量水分子。透明质酸的主要功能是通过水合作用润滑并 稳定结缔组织。随着时间的推移,透明质酸和脂肪细胞逐渐 减少,结缔组织中的胶原蛋白和弹性纤维的网络会分解,导 致面部皮肤出现皱纹和褶皱。透明质酸填充剂一般被用于修 复这些皱纹和褶皱,是通过补充体内随着时间推移而逐渐耗 尽的透明质酸,进而起到增强面部皮肤美观性的作用[10]。 与胶原填充剂相比, 透明质酸的抗原性更小[11]。目前, 通 过采用先进的交联技术,使商品化的透明质酸填充剂比人 类体内的透明质酸具有更加完善的交联结构。例如,乔雅 登(Juvederm)是一种透明质酸含量较高的面部填充剂,其内 部有更高的交联程度,具有更好的抵抗降解能力,提高了产 品的使用周期。使用透明质酸类产品填充后,能够立即显效, 具有可逆性和不良反应发生率低等优点,过敏测试即可使 用, 且临床效果一般能够持续 18 个月以上。但透明质酸类产 品并非完美无缺,临床应用中也会出现轻微不良反应,如注 射局部皮肤发生淤血、肿胀、感染、疼痛等[12]。目前,中国已经 批准的透明质酸类填充剂种类繁多(表 1)。

  1.3 左旋聚乳酸 左旋聚乳酸作为新型生物可降解材料,是经 FDA认证的人工合成的生物可降解产品[13-15]。由于左旋聚 乳酸本身是强疏水性物质,对细胞的黏附能力差以及降解产 物乳酸的形成,在左旋聚乳酸类产品注射初期,面部会出现 轻微的炎症反应。与其他填充剂不同,左旋聚乳酸作为激发 性填充剂,在注射后,可通过刺激成纤维细胞和其他细胞而 使患者自身分泌胶原蛋白以达到美容的效果,虽数月才会显 现治疗效果, 但在组织内持续时间可长达 3 年[16]。 由于左旋聚 乳酸能够形成肉眼可见的结节,大剂量注射后更易出现,故 该产品不能用于眶周或口唇区域。塑然雅(Sculptra)作为一种 左旋聚乳酸类产品,由非免疫性、生物相容性、悬吊于羧基纤 维素钠中的左旋聚乳酸组成。Sculptra 的注射间隔时间大约 为 4 周,在注射期间和注射后对注射部位进行按摩,可帮助 减少结节的形成。由左旋聚乳酸填充剂引起的不良反应包括 淤血、 水肿和炎症反应等,一般在肿胀 4~6 周后可自行消退。 总之,左旋聚乳酸是一类安全的、填充效果极佳的面部填充 剂,且具有易于改性的特点,在临床中具有非常好的应用前 景。目前,中国还未批准左旋聚乳酸类的填充剂产品。

  2.1 聚丙烯酰胺 聚丙烯酰胺是目前常用的面部填充剂之 一,由于其具有良好的亲水性,在置入人体后能够不断地和 人体组织进行体液交换,因而能够持续地维持其柔软的质 感。早期临床试验证明,虽然聚丙烯酰胺疗效好、 不良反应较 小,但注射后也有可能出现持续的不良反应,如感染性肉芽 肿,因此,在注射期间常通过使用抗生素来降低炎症反应的 发生率[2]。奥美定(Amazingel)作为一种聚丙烯酰胺类产品, 于 1999 年 12 月 15 日经中国药监局检测认证后批准生产。奥美 定具有见效快、效果明显的强大功效,而且由于本身无毒、相 容性极佳,因而被广泛使用。然而,仅在 2002 年至 2005 年 11月间,不良事件便多达 183 件。其在人体内被分解成单体 丙烯酰胺后,对人体损害极大, 尤其毒害神经系统且损伤肾脏 等。据此, 世界卫生组织已将这种物质列为可疑致癌物之一, 而且,中国已在 2006 年撤销了奥美定的医疗器械注册证,停 止其生产、销售和使用。然而, 另一种聚丙烯酰胺类产品雅得 媚 Aquamid 仍然被广泛使用,其作为一种永久性注射填充剂 而用于前额和鼻唇沟的填充, 已有超过 16 年的历史。该产品 虽然未被中国及 FDA 所批准,但在欧洲、中东等地区是允许 使用的。Aquamid 含 2.5%交联聚丙烯酰胺和 97.5%水。Pallua 和 Wolter[17]对应用 Aquamid 进行面部填充的 251例患者追踪 观察了 5 年,在 40 例患者(15.9%)中发生了 53 起(51.0%)与 治疗相关的不良反应,其中治疗 30 d 内出现 2 例感染,还有 2 例分别发生在治疗后 6 个月和 12 个月。另外,有 1 例患者 在鼻、唇部和下颌注射聚丙烯酰胺 11 个月后,由于她经常挤 压面部痤疮,导致脸颊出现了大面积的感染,形成了脓肿。 Aquamid 注射后最初发生的红斑和肿胀属正常现象,引起的 不良反应也较为轻微。由此可见,同样作为聚丙烯酰胺类产 品,Aquamid 的安全性则远大于奥美定。然而, 聚丙烯酰胺类 产品能否作为安全且有效的面部填充剂仍需要进一步验证。

  2.2 聚甲基丙烯酸甲酯 聚甲基丙烯酸甲酯是一种惰性填充材料,具有圆滑的形状和平滑的表面,因此,是一类适合填 充面部软组织的填充剂。目前, 已有一系列含有聚甲基丙烯酸 甲酯成分的产品应用于临床[18-19]。聚甲基丙烯酸甲酯微球主 要用于治疗面颊凹陷,填充颧骨或其他较深的皱纹。永久性 不可吸收的填充剂在美国一般是被限制使用的, 但在 2006年, 爱贝芙成为了唯一获得 FDA 认可的不可吸收填充剂。爱贝 芙是由牛胶原和聚甲基丙烯酸甲酯组成的。注射后, 牛胶原在 1~3 个月于体内可自行降解, 同时聚甲基丙烯酸甲酯则被纤维 组织包封在内,保持了永久的填充效果。但是, 该产品使用前 必须进行过敏试验,这是其不足之处;另外,聚甲基丙烯酸甲 酯也可能发生单个或多个结节及瘢痕等不良反应。爱贝芙 (产品名称为整形用胶原和 PMMA 皮下植入物系统),作为聚 甲基丙烯酸甲酯类产品,最早在 2012 年被中国批准使用,并 在 2016 年再次获得批准, 且产品的有效期可至 2021 年 9 月。

  2.3 硅胶 硅胶主要成分是氧化硅, 化学性质稳定。硅胶被 用于软组织填充已有至少 40 年的历史。由于硅胶具有价格 便宜、不易滋生细菌、可被消毒、可室温储存的优点,因此,是 较为理想的填充材料。硅胶可用于治疗因皮肤老化或光损伤 而引起的面部皱纹,包括鼻唇沟加深、眉间纹、口周皱纹等; 此外,硅胶还已被应用于治疗唇部和鼻部畸形的手术中[20]。 但 硅胶可能会引起皮肤肿胀、瘢痕和面部变形等不良反应,且 这些不良反应一般是不可逆的。中国在 2010 年批准了一种 硅胶假体—硅胶鼻部假体和面部假体(产品英文名称为 Silicone Nasal Implants and Silicone Facial Implants)。该产品由韩 国韩士生科株式会社研制,可用于鼻部及面部其他部位的修 复整形和凹陷填充,2014 年再次获得批准许可,有效期至 2019 年 9 月。液体硅胶因其可注射性虽已被广泛应用于软组 织填充,然而,美国 FDA 于 2017 年发表声明称,对其产品应 该更加谨慎使用,这是由于液体硅胶能够通过血管移动至身 体其他部位,由此,可能阻塞肺部、心脏或大脑区域的血管, 导致严重的健康问题,甚至死亡。因此,对液态的可注射性硅 胶应谨慎使用,不应将其直接注入到血管丰富的区域。但液 体硅胶仍可用于制作乳房填充物,原因在于乳房填充物的外 壳结构能够将液体硅胶与体内其他组织隔离。目前,中国尚 未批准任何可注射性硅胶类的产品。

  利用面部填充剂有效改善面部皮肤外观的同时,一般很 少发生严重的不良反应,因而其在整形美容领域越发受到人 们的青睐。笔者介绍了不同种类的高分子面部填充剂的优缺 点。无论哪种填充剂都有发生近期及远期不良反应的报道, 如淤血、肿胀、感染、结节及瘢痕等,个别可能会出现血管栓 塞或组织坏死。由于填充剂的化学结构、制备过程、治疗技术 及求美者的个体差异,故各类填充剂发生不良反应的概率很 难量化。尽管人们会采取措施来避免或减少不良反应的发 生,但风险总是难以规避的。据报道,严重不良反应的发生率 为 0.04%~0.20%,而一旦发生,几乎是不可逆的。预防填充剂 引发严重不良反应的主要方法:⑴操作前应详细询问使用对象是否为过敏体质,严格掌握填充治疗的适应证及禁忌证。 ⑵操作者要具有良好的面部解剖学基础及填充操作技术。⑶操作者应熟练掌握不同类型填充剂的理化特性及可能出 现不良反应的防治措施。⑷开发新的填充剂或改良现有的填 充剂,以减少甚至避免不良反应的发生。然而目前市场上的 填充剂尚未达到理想填充剂的要求,仍需要不断进行研究以 探寻最佳的填充剂。 在种类繁多的面部填充剂中,高分子填充剂占有很大比 例,这是由于与其他类填充剂相比,高分子填充剂拥有良好 的生物相容性、较低毒性和优异的生物力学性能。其中, 左旋 聚乳酸就是常见的生物医用高分子材料,由于其具有生物相 容性好、可降解、成本低、易于改性等优点,未来可通过物理 及化学改性来规避注射初期产生的轻微炎症,如引入亲水集团及活性官能团到左旋聚乳酸的主链、侧链或端基中,使左 旋聚乳酸在保留原来生物可降解能力的同时,增加其安全 性,进一步提升面部美容效果。可见左旋聚乳酸材料将会是 今后面部填充剂发展的趋势。研究者应通过不断地研究新型 高分子填充材料的联合使用,以进一步完善面部填充的美容 效果。综上所述,未来在整形美容领域对高分子填充剂的应 用研究将具有广阔的前景。

  来源:姜中雨 , 冯祥汝 , 丁建勋 ,庄秀丽等,高分子面部填充剂的临床应用进展[J],中国美容整形外科杂志,2018,29(8):504-507.